'พายุ' ภูมิคุ้มกันร้ายแรงที่เกิดจากการติดเชื้อไข้หวัดฉุกเฉิน

นักวิทยาศาสตร์จาก The Scripps Research Institute (TSRI) ได้จับคู่องค์ประกอบสำคัญของปฏิกิริยาทางภูมิคุ้มกันที่รุนแรงมากเกินไป ซึ่งก็คือ "พายุไซโตไคน์" ที่สามารถทั้งทำให้ป่วยและคร่าชีวิตผู้ป่วยที่ติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่บางสายพันธุ์ได้ “เราแสดงให้เห็นว่าด้วยยาชนิดนี้ เราสามารถทำให้พายุสงบลงได้มากพอที่จะแทรกแซงโรคที่เกิดจากไวรัสและการบาดเจ็บของปอด ในขณะที่ยังช่วยให้โฮสต์ที่ติดเชื้อมีการตอบสนองทางภูมิคุ้มกันที่เพียงพอเพื่อกำจัดไวรัส” จอห์น อาร์. กล่าว Teijaro ผู้ช่วยศาสตราจารย์ภาควิชาภูมิคุ้มกันวิทยาและวิทยาศาสตร์จุลินทรีย์ของ TSRI และผู้เขียนคนแรกของการศึกษา

Hugh Rosen ศาสตราจารย์ภาควิชาสรีรวิทยาเคมีของ TSRI และผู้เขียนอาวุโสของการศึกษาร่วมกับ Michael BA Oldstone ศาสตราจารย์ภาควิชาวิทยาภูมิคุ้มกันวิทยาและจุลินทรีย์ของ TSRI กล่าวว่า "การศึกษาครั้งนี้ให้ข้อมูลเชิงลึกเกี่ยวกับกลไกที่สามารถเคลื่อนย้ายได้ทางเคมีและสามารถปรับพายุไซโตไคน์เหล่านี้ได้ สงบพายุพายุไซโตไคน์คือการผลิตเซลล์ภูมิคุ้มกันมากเกินไปและสารประกอบที่กระตุ้นการทำงาน (ไซโตไคน์) ซึ่งในการติดเชื้อไข้หวัดใหญ่มักเกี่ยวข้องกับการหลั่งเซลล์ภูมิคุ้มกันที่กระตุ้นเข้าไปในปอด การอักเสบของปอดและการสะสมของของเหลวที่เกิดขึ้นอาจนำไปสู่ความทุกข์ทางเดินหายใจและอาจปนเปื้อนจากแบคทีเรียปอดอักเสบชนิดทุติยภูมิ ซึ่งมักจะทำให้ผู้ป่วยเสียชีวิตมากขึ้นปรากฏการณ์ที่เข้าใจกันน้อยนี้คิดว่าเกิดขึ้นในการติดเชื้อและสภาวะภูมิต้านตนเองอย่างน้อยหลายประเภท แต่ดูเหมือนว่าจะมีความเกี่ยวข้องอย่างยิ่งกับการระบาดของไข้หวัดใหญ่สายพันธุ์ใหม่ ปัจจุบัน พายุไซโตไคน์ถูกมองว่าเป็นสาเหตุหลักของการเสียชีวิตใน "ไข้หวัดสเปน" ในปี 1918-2020 ซึ่งคร่าชีวิตผู้คนไปมากกว่า 50 ล้านคนทั่วโลก และ "ไข้หวัดหมู" H1N1 และ "ไข้หวัดนก" H5N1 ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา ในโรคระบาดเหล่านี้ ผู้ป่วยที่มีแนวโน้มเสียชีวิตมากที่สุดคือผู้ใหญ่ที่มีอายุค่อนข้างน้อยซึ่งมีปฏิกิริยาภูมิคุ้มกันรุนแรงต่อการติดเชื้อ ในขณะที่การระบาดของไข้หวัดใหญ่ตามฤดูกาลมักส่งผลกระทบต่อเด็กและผู้สูงอายุอย่างไม่สมส่วน ในช่วงแปดปีที่ผ่านมา ห้องทดลองของ Rosen และ Oldstone ได้ร่วมมือกันในการวิเคราะห์พายุไซโตไคน์และหาวิธีการรักษา ในปี 2554 นำโดย Teijaro ซึ่งเป็นผู้ร่วมวิจัยใน Oldstone Lab ทีม TSRI ระบุว่าเซลล์บุผนังหลอดเลือดที่บุหลอดเลือดในปอดเป็นตัวประสานกลางของพายุไซโตไคน์และการแทรกซึมของเซลล์ภูมิคุ้มกันระหว่างการติดเชื้อไข้หวัด H1N1 ในการศึกษาแยกต่างหาก นักวิจัยของ TSRI พบว่าพวกเขาสามารถระงับปฏิกิริยาที่เป็นอันตรายนี้ในหนูและพังพอนที่ติดเชื้อไข้หวัดได้โดยใช้สารประกอบของยาที่เป็นตัวเลือกเพื่อกระตุ้นตัวรับภูมิคุ้มกัน (ตัวรับ S1P1) บนเซลล์บุผนังหลอดเลือดเดียวกัน สิ่งนี้ป้องกันการเสียชีวิตตามปกติส่วนใหญ่จากการติดเชื้อ H1N1 และมีประสิทธิภาพมากกว่ายาต้านไวรัส oseltamivir ที่มีอยู่มาก แม้ว่าการรักษาทั้งสองแบบจะได้ผลดีกว่า "นั่นเป็นการสาธิตครั้งแรกจริงๆ ว่าการยับยั้งพายุไซโตไคน์นั้นป้องกันได้" ไข้หวัด เทย์จาโรกล่าว การทำแผนที่เส้นทางไปข้างหน้า สำหรับการศึกษาครั้งใหม่นี้ Teijaro และเพื่อนร่วมงานของเขาได้ทำแผนที่องค์ประกอบหลักของพายุไซโตไคน์ในการติดเชื้อ H1N1 ในการดำเนินการดังกล่าว พวกเขาใช้เทคนิคการเคาะยีนเพื่อเพาะพันธุ์หนูที่ไม่มีเซ็นเซอร์ระดับโมเลกุลอย่างน้อยหนึ่งตัวของการติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่ จากนั้นจึงสังเกตการตอบสนองต่อการติดเชื้อจากไวรัสไข้หวัดใหญ่ H1N1 การทดลองแสดงให้เห็นว่าการทำให้เส้นทางการตรวจจับการติดเชื้อใด ๆ ออกไปนั้นมีผลค่อนข้างน้อยในการลดไซโตไคน์และการตอบสนองการแทรกซึมของปอดในเซลล์ภูมิคุ้มกัน ในแต่ละกรณี สารประกอบยาทดลอง (CYM5442) ที่กระตุ้นตัวรับ S1P1 ทำให้มันลดลงมากกว่านั้นมาก "สิ่งนี้แสดงให้เห็นว่ายาของเราไม่ได้ทำงานผ่านทางเลือกเดียว แต่ในวงกว้างมากขึ้น" Teijaro กล่าว "ไซโตไคน์หลายชนิดถูกกระตุ้นในปฏิกิริยานี้ ดังนั้นการสกัดกั้นเพียงไซโตไคน์จึงไม่เพียงพอต่อการลดโรคปอด" ในขณะที่ผลกระทบของ CYM5442 นั้นกว้าง การกระทำของมันจะเลือกเซลล์ที่มีตัวรับ sphingosine-1-phosphate 1 (S1P1R) Teijaro ชี้ให้เห็นว่ามันยังอ่อนกว่าสเตียรอยด์ซึ่งออกฤทธิ์โดยไม่เลือกหน้าต่อเซลล์น้ำเหลืองทั้งหมด และยากดภูมิคุ้มกันชนิดแรงอื่นๆ ซึ่งอาจขัดขวางการตอบสนองของภูมิคุ้มกันจนไวรัสที่ติดเชื้อจบลงด้วยการจำลองแบบอย่างควบคุมไม่ได้ CYM5442 เวอร์ชันที่ได้รับการปรับปรุงซึ่งเริ่มแรกพัฒนาโดย Rosen และเพื่อนนักเคมี TSRI Ed Roberts ได้รับอนุญาตจาก Receptos บริษัทเภสัชกรรมแล้ว ขณะนี้อยู่ในการทดลองทางคลินิกระยะที่ 3 เพื่อรักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งที่กลับมาเป็นซ้ำ และการทดลองระยะที่ 2 สำหรับโรคลำไส้ใหญ่บวมเป็นแผล S1P1 ตัวรับ agonists อื่น ๆ กำลังพัฒนาสำหรับสภาวะการอักเสบ S1P receptor agonist ที่มีความเฉพาะเจาะจงน้อยกว่า ซึ่งกระทบกับ S1P1 แต่ยังกระทบกับ S1P3, S1P4 และ S1P5 ซึ่งอาจมีผลนอกเป้าหมาย ได้รับการอนุมัติให้ใช้รักษาโรคปลอกประสาทเสื่อมแข็งแล้ว "เราต้องการเข้าใจเส้นทางทั้งหมดที่ตัวเร่งปฏิกิริยา S1P1 ทำงาน และโดยการระบุจุดหยุด/จุดเริ่มต้นที่เฉพาะเจาะจง เพื่อหาวิธีที่ดีที่สุดที่จะกำหนดเป้าหมายเส้นทางเหล่านั้นด้วยยาในอนาคต" Teijaro ผู้วางแผนการศึกษาเพิ่มเติมกับเพื่อนร่วมงานของเขากล่าว เซลล์ประเภทอื่นๆ ใดบ้างที่เกี่ยวข้องกับการประสานและอาจทำให้พายุไซโตไคน์สงบลง "ฉันหวังว่างานของเราจะมีส่วนช่วยสนับสนุนความสำเร็จอันยาวนานของ TSRI ในการใช้โพรบโมเลกุลขนาดเล็กควบคู่กับเครื่องมือทางพันธุกรรมและชีวเคมีเพื่อให้ข้อมูลเชิงลึกทางชีวภาพเกี่ยวกับกระบวนการทางพยาธิวิทยา" นอกเหนือจาก Teijaro, Rosen และ Oldstone ผู้ร่วมวิจัยเรื่อง "การทำแผนที่น้ำตกสัญญาณโดยธรรมชาติที่จำเป็นสำหรับพายุไซโตไคน์ระหว่างการติดเชื้อไวรัสไข้หวัดใหญ่" Kevin B. Walsh และ Stephanie Rice ทั้งสองแห่งห้องปฏิบัติการ Oldstone ในระหว่างการศึกษา